Wiemy, że nie jest to spowodowane uprzedzeniami w ustalaniu przypadków, ani też używanie wspólnego zestawu obiektów kontrolnych nie jest problemem, ponieważ mamy spójne wyniki z naszych analiz rodzinnych (dodatek dodatkowy). Nieliczne allele SNPs rs917997 (IL18RAP na chromosomie 2q12) i rs1738074 (TAGAP na chromosomie 6q25) były negatywnie związane z cukrzycą typu 1, podczas gdy te mniejsze allele były pozytywnie związane z celiakią.10 Te wyniki mogą być interpretowane na dwa sposoby: warianty przyczynowe w tych dwóch regionach mogą mieć przeciwne efekty biologiczne w cukrzycy typu i celiakii, lub mogą występować różne warianty przyczynowe dla każdej choroby w każdym regionie z znakowanymi markerami SNP znakującymi te warianty przyczynowe. Dla regionów IL18RAP na chromosomie 2q12 i TAGAP na chromosomie 6q25, nie znaleźliśmy dowodów na drugi locus w tych regionach w badaniach asocjacyjnych genomewidu dla cukrzycy typu 13,15 (dane nie przedstawione). Co więcej, istnieje precedens dla wariantu przyczynowego mającego przeciwne skutki w różnych chorobach. Na przykład, mniejszy allel wariantu PTPN22 Arg620Trp na chromosomie 1p13 predysponuje osobę do wielu chorób o podłożu immunologicznym, ale jest ochronna dla choroby Leśniowskiego-Crohna .30 Dlatego też preferujemy możliwość, że warianty przyczynowe mają odwrotne skutki u pacjentów z cukrzycą typu i nietolerancja glutenu. Continue reading „Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 ad 6”
Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 ad 5
Analiza regresji logistycznej wykazała, że rs45450798 wyjaśnił związek w rs1893217 i, w połączeniu z rs478582, wyjaśnił związek z cukrzycą typu regionu chromosomu PTPN2 (tabela 4 w dodatkowym dodatku). U pacjentów z celiakią znaczenie związku PTPN2 SNP rs45450798 (P = 2,61 × 10-4) nieznacznie przekroczyło próg P <1,00 × 10-4 (Tabela 2). Dlatego przeanalizowaliśmy dostępne, ale niepublikowane dane dla dwóch niezależnych zestawów próbek kontrolnych z Irlandii i Holandii, uzyskując spójne poparcie dla skojarzenia PTPN2 rs1893217 z celiakią (P = 0,045) (Tabela 6 w Dodatku Uzupełniającym). Biorąc pod uwagę fakt, że PTPN2 jest również związany z innym zaburzeniem zapalnym, chorobą Leśniowskiego-Crohna, 29 jest wysoce prawdopodobne, że PTPN2 jest także locus choroby trzewnej, doprowadzając całkowitą liczbę loci chorobowych nie-HLA z 8 do 11. Sześć innych regionów wykazywało znamionowy związek z celiakią (P <0,05). Continue reading „Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 ad 5”
Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 czesc 4
Dlatego przetestowaliśmy połączenie dwóch ustalonych wariantów funkcjonalnych, jednego w CCR2 (rs1799864, Ile64Val), a drugiego w CCR5 (rs333, wariant insercji-delecji o 32 bp), które zostały zgłoszone jako związane z podatnością na zakażenie ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) oraz wynik leczenia i leczenia HIV.22 Ponadto, polimorfizmy CCR5 i jej liganda, CCL3L1, były również związane z podatnością na reumatoidalne zapalenie stawów23, 24 oraz z cukrzycą typu w kilku mniejszych badaniach, w których wyniki pozostają niepotwierdzone.25-28 Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na związek między rs1799864 w CCR2 i cukrzycą typu (iloraz szans, 0,97; przedział ufności 95% [CI], 0,89 do 1,06; P = 0,51) (Tabela 2 w Dodatku Uzupełniającym). Przeciwnie, homozygotyczność wariantu insercji-delecji rs333 32-bp w CCR5, który koduje niefunkcjonalny receptor, wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem cukrzycy typu (iloraz szans, 0,54; 95% CI, 0,40 do 0,72; P = 1,88 × 10-6 z 2 df). Potwierdziliśmy związek w zbiorach rodziny (względne ryzyko, 0,53; 95% CI, 0,34 do 0,82, P = 0,009; P = 1,81 x 10-8 z 2 df dla ogólnego porównania). Delecja insercji CCR5, rs333, jest zlokalizowana w centromerii 62 kb z SNP rs6441961 w CCR3 (D = 0,98, r2 = 0,05), a analiza regresji logistycznej wykazała, że potencjalny związek z cukrzycą typu z rs6441961 w CCR3 nie był ze względu na brak sprzężenia z rs333 (rs333 dodany do rs6441961, P = 3,39 × 10-5; w analizie odwrotnej, rs6441961 dodano do rs333, P = 0,008). Cukrzyca typu w cukrzycy typu Celiakia
Tabela 2. Continue reading „Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 czesc 4”
Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 cd
Genotypowaliśmy także SNP z IL7R na chromosomie 5p13, CD226 na chromosomie 18q22 i 32-bp wariant insercji-delecji w CCR5 na chromosomie 3p21. Analiza statystyczna
W naszym badaniu określono P <1,00 × 10-4 w celu wskazania istotności statystycznej. Podejście to było zachowawcze, ponieważ ustalone dowody potrzebne do wykazania, że dwie badane choroby mają rodzinne powiązanie (koseregacja), związek kliniczny lub epidemiologiczny lub oba mają pewne wspólne fenotypy kliniczne i biologiczne.20,21 Wymagaliśmy również, aby dowody na związek miejsca z pierwszą chorobą są solidne i przekonujące (tj. P <5,00 × 10-7 w wielu populacjach) oraz że istnieją solidne wyniki punktacji i analizy statystyczne (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym).
Wyniki
Choroba Celiakia w cukrzycy typu
Tabela 1. Continue reading „Wspólne i wyodrębnione warianty genetyczne w cukrzycy typu 1 i celiakii typu 1 cd”