Hamowanie szlaku deamidacji Bcl-xL w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 10

Jednak nie jest jasne, dlaczego komórki macierzyste od pacjentów z przewlekłą fazą CML i czerwienicą prawdziwą są podatne na gromadzenie uszkodzeń DNA. 29 Normalne komórki przechodzą wiele pęknięć nici DNA na genom na podział komórkowy i odpowiednie mechanizmy naprawy DNA w połączeniu z usuwaniem komórek uszkodzonych przez apoptozę, są zatem niezbędne do homeostazy.31 Hamowanie szlaku dezamidacji Bcl-xL w przewlekłej fazie CML i czerwienicy prawdziwej zapewnia mechanizm obchodzenia odpowiedzi apoptotycznej i umożliwiający akumulację uszkodzeń DNA w obrębie złośliwego klonu. Doniesiono, że komórki wykazujące ekspresję onkogennych kinaz tyrozynowych, w tym BCR-ABL, są oporne na uszkodzenie DNA. 32-34 Oporność na czynniki uszkadzające DNA zależy od aktywności katalitycznej BCR-ABL.32 Zgodnie z tym odkryciem, połączenie chemioterapii antyluankowej z inhibitorem kinazy tyrozynowej imatynib powoduje zwiększoną lub synergiczną apoptozę.35-38 Nasze wyniki rzucają światło na molekularne podstawy skuteczności takich terapii skojarzonych. Hamowanie BCR-ABL przez imatinib jest związane ze zwiększonym poziomem proapoptotycznych białek tylko BH3, takich jak Bim i Bad.39-41. Aktywność tych cząsteczek jest ograniczona przez ich wiązanie z Bcl-xL. Optymalna apoptoza w odpowiedzi na uszkodzenie DNA wymaga, aby imatinib przywracał prawidłową ścieżkę dezamidacji Bcl-xL, minimalizując w ten sposób sekwestrację przez Bcl-xL i maksymalizując apoptozę w odpowiedzi na czynniki uszkadzające DNA.
Zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej w CML napotyka dwa główne wyzwania. Nabyta oporność na terapię imatynibem może prowadzić do nawrotu, często w wyniku mutacji w domenie kinaz BCR-ABL. 42 Ponadto leczenie CML inhibitorami kinazy tyrozynowej jest zwykle związane z utrzymywaniem się choroby resztkowej, która, jak się uważa, ma odzwierciedlać stan spoczynkowy. BCR-ABL-dodatnie komórki macierzyste, które są odporne na obecne inhibitory kinazy tyrozynowej. 9-11 Jest zatem godne uwagi, że wzrost ekspresji NHE-1 o czynnik 2 do 3 był wystarczający do zwiększenia deamidacji Bcl-xL i potrojenia poziomu apoptozy w komórkach CML opornych na imatynib (Figura 4D). Dlatego celowana stymulacja deamidacji Bcl-xL zapewnia potencjalną drogę do obchodzenia oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej, a być może także do eliminowania białaczkowych komórek macierzystych.
Antyport NHE-1 sam w sobie stanowi potencjalny cel terapeutyczny. Istnieją już inhibitory drobnocząsteczkowe, chociaż rozwój agonistów może być trudniejszy. Antyport NHE-1 można także aktywować przez fosforylację43, co sugeruje możliwość innych podejść terapeutycznych. Fakt, że modulacja szlaku sygnałowego NHE-1-Bcl-xL może ominąć oporność na apoptozę u pacjentów z CML i czerwienicą prawdziwą, stwarza możliwość nowych podejść terapeutycznych, które mogłyby mieć ogólne znaczenie w przypadku każdego raka, w którym Bcl-xL odgrywa rolę ważna rola w odporności genotoksycznej. Istotnie, ekspresja Bcl-xL w szerokim zakresie nowotworów wykazuje uderzającą korelację z opornością na związki genotoksyczne 44, co sugeruje, że nasze odkrycia mogą mieć znaczenie znacznie wykraczające poza zaburzenia mieloproliferacyjne.
[przypisy: dentysta bielsko biała, cyjanokobalamina, forum kulturystyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: cyjanokobalamina dentysta bielsko biała forum kulturystyczne