Hamowanie szlaku deamidacji Bcl-xL w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 9

Dlatego też przebadaliśmy pacjenta, który stał się odporny na imatynib w wyniku mutacji E255V w domenie kinazy BCR-ABL. PBMCs traktowane imatynibem od tego pacjenta nie wykazywały podwyższonych poziomów NHE-1 w odpowiedzi na deamidację etopozydu lub Bcl-xL w odpowiedzi na etopozyd lub naświetlanie (Figura 4A i 4B). Jednakże, działanie oporności na imatynib można ominąć przez nadekspresję NHE-1, która spowodowała zwiększenie wewnątrzkomórkowego pH i apoptozy (Figura 4C i 4D) lub przez wymuszoną alkalizację, co spowodowało zwiększoną dezamidację i apoptozę Bcl-XL (Figura 12 w Dodatku Dodatek). Dane te wykazują, że aktywność kinazy BCR-ABL jest niezbędna do hamowania szlaku dezamidacji Bcl-xL w komórkach CML. Dyskusja
Deamidacja wewnętrznych reszt asparaginowych lub glutaminowych może mieć głęboki wpływ na funkcję białek i bierze udział w wielu procesach biologicznych. 26-28 Początkowo sądzono, że tempo dezamidacji asparaginy jest ustalone i określone wyłącznie przez kontekst strukturalny danego białka. reszta asparaginy, ale aktywna rola w regulacji procesów biologicznych została zasugerowana przez obserwacje, że uszkodzenie DNA może wywołać szybką deaminację Bcl-xL 12 i że deaminacja Bcl-xL odgrywa kluczową rolę w apoptotycznej odpowiedzi normalnych mysocytów myszy na DNA damage.13,14
Rycina 5. Ryc. 5. Wpływ hamowania deamidacji Bcl-xL u pacjentów z CML lub czerwienicą prawdziwą. W panelu A normalny szlak sygnałowy prowadzi od uszkodzenia DNA deaminacji Bcl-xL, co zmniejsza zdolność antyapoptotycznego białka Bcl-xL do sekwencjonowania i hamowania rodziny homologicznych Bcl-2 (BH3) tylko proapoptotycznych białek, przez co promowanie apoptozy. W panelu B, u pacjentów z CML lub czerwienicą prawdziwą, kinaza fuzyjna BCR-ABL i mutacja Janus tyrozyna 2 kinazy (JAK2) V617F są związani z hamowaniem deamidacji Bcl-xL, co z kolei zmniejsza apoptozę. Dezamidowaną wersję Bcl-xL oznaczono jako dBcl-xL. Grubość czarnej poziomej strzałki jest proporcjonalna do deamidacji Bcl-xL.
W naszych badaniach odkryliśmy, że szlak przekazywania sygnałów prowadzący od uszkodzenia DNA do deamidacji Bcl-xL i następczej apoptozy jest hamowany w dwóch zaburzeniach mieloproliferacyjnych związanych z różnymi kinazami tyrozynowymi i aktywowanych przez odrębne mechanizmy (Figura 5). Wykazaliśmy ten defekt w komórkach wszystkich 20 pacjentów z mutacją BCR-ABL lub JAK2 V617F, podczas gdy nie zaobserwowano żadnego defektu w komórkach eksprymujących inne onkogenne kinazy tyrozynowe, takie jak NPM-ALK. W celu stłumienia odpowiedzi apoptotycznej na uszkodzenie DNA, BCR-ABL lub zmutowana JAK2 nie wystarczają jedynie do regulacji w górę lub utrzymania poziomów ekspresji Bcl-xL. Ponadto, obie rakotwórcze kinazy tyrozynowe muszą zapobiegać deamidacji Bcl-xL w celu zachowania jego funkcji antyapoptotycznej. Te obserwacje nie tylko rzucają światło na akumulację uszkodzeń DNA charakterystycznych dla tych nowotworów29, 30, ale również mają potencjalne znaczenie terapeutyczne.
CML i czerwienica prawdziwa są związane ze zwiększonym ryzykiem transformacji białaczkowej, co ma odzwierciedlać powstawanie dodatkowych zmian genetycznych
[więcej w: cennik implantów, gabinet stomatologiczny Warszawa, stomatolog poznań ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik implantów gabinet stomatologiczny Warszawa stomatolog poznań