Hamowanie szlaku deamidacji Bcl-xL w zaburzeniach mieloproliferacyjnych

Zaburzenia mieloproliferacyjne są zaburzeniami klonalnymi z częstymi zmianami somatycznego wzmocnienia funkcji wpływającymi na kinazy tyrozynowe. W tych chorobach dochodzi do wzrostu uszkodzenia DNA i ryzyka progresji do ostrej białaczki. Mechanizmy molekularne w zaburzeniach mieloproliferacyjnych, które zapobiegają apoptozie wywołanej uszkodzonym DNA, są niejasne. Metody
Szukaliśmy nieprawidłowości proapoptotycznego szlaku dezamidacji Bcl-xL w komórkach pierwotnych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) lub czerwienicą prawdziwą, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi związanymi z kinazą fuzyjną BCR-ABL i mutacją Janus tyrozyna 2 (JAK2) V617F, odpowiednio.
Wyniki
Szlak dezamidacji Bcl-xL był hamowany w komórkach mieloidalnych, ale nie w komórkach T, u pacjentów z CML lub czerwienicą prawdziwą. Uszkodzenie DNA nie zwiększyło poziomu izoformy wodorotlenku sodu (NHE-1) wrażliwej na amiloryd, pH wewnątrzkomórkowego, deamidacji Bcl-xL i apoptozy. Hamowanie ścieżki zostało odwrócone przez wymuszoną alkalizację lub nadekspresję NHE-1, prowadząc do przywrócenia apoptozy. U pacjentów z CML szlak był zablokowany w komórkach progenitorowych CD34 + i dojrzałych komórkach szpikowych. Inhibitory imatinibu lub JAK2 odwracały hamowanie szlaku w komórkach od pacjentów odpowiednio z CML i czerwienicą prawdziwą, ale nie w komórkach od pacjenta z opornością na imatynib z powodu mutacji w domenie kinazy BCR-ABL.
Wnioski
BCR-ABL i zmutowana JAK2 hamują szlak dezamidacji Bcl-xL i odpowiedź apoptotyczną na uszkodzenie DNA w komórkach pierwotnych od pacjentów z CML lub czerwienicą prawdziwą.
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) i czerwienica prawdziwa są klonalnymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, które są związane z aktywacją odrębnych kinaz tyrozynowych, kinazy fuzyjnej BCR-ABL1 i mutacji Janus tyrozyna 2 (JAK2), odpowiednio 2,3. W obu zaburzeniach pacjenci zwykle mają przewlekłą chorobę, która jest łatwo kontrolowana. Jednakże, z powodów niejasnych, obie choroby wiążą się z ryzykiem progresji do fazy blastycznej przypominającej ostrą białaczkę, która jest odporna na dalszą terapię. Komórkowe białko prosowirusa Bcl-xL jest regulowane w górę u pacjentów z CML i czerwienicą prawdziwą i uważa się, że hamuje apoptozę.4-7 Ponadto, ekspresja białka BCR-ABL jest związana ze zmniejszoną odpowiedzią apoptotyczną na leki genotoksyczne, 8 i nieaktywne CML komórki macierzyste, uważane za odpowiedzialne za resztkową chorobę, są oporne na apoptozę, którą indukują inhibitory kinazy tyrozynowej.
Ścieżka regulująca funkcję Bcl-xL została opisana w kilku badaniach.12-14 W prawidłowych tymocytach myszy uszkodzenie DNA zwiększa aktywność wrażliwej na amiloryd izoformy sodowo-wodorowej wymiennika (NHE-1), zwiększając w ten sposób wewnątrzkomórkowe pH, które z kolei powoduje nieenzymatyczną dezamidację Bcl-xL. W tym kontekście znaczenie dezamidacji (usunięcie amidowej grupy funkcyjnej ze związku organicznego) jest spowodowane przekształceniem aminokwasu asparaginy w kwas izoasparaginowy. Taka zmiana zmniejsza zdolność antyapoptotycznego białka Bcl-xL do sekwencjonowania i hamowania rodziny homologii Bcl-2 3 (BH3) wyłącznie proapoptotycznych białek, promując przez to apoptozę.
[patrz też: almea cena, badania lekarskie do pracy jak wygladaja, uzdrowiskowe leczenie sanatoryjne dorosłych kolejka ]

Powiązane tematy z artykułem: almea cena badania lekarskie do pracy jak wygladaja uzdrowiskowe leczenie sanatoryjne dorosłych kolejka